CCR5 길항제는 HIV를 감소시킵니다

분자 신경변성 16권, 기사 번호: 78(2021) 이 기사 인용

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신경인지 장애는 HIV 감염자의 50%에 존재하며 종종 아밀로이드 베타(Aβ) 증가 및 타우 과인산화를 비롯한 알츠하이머병(AD) 유사 뇌 병리와 관련이 있습니다. 여기에서 우리는 HIV-1 감염이 HIV/AIDS 인간화 마우스 모델에서 AD 유사 병리를 유발하는지 여부와 CCR5 길항제 maraviroc이 HIV 유발 병리를 변경하는지 여부를 확인하는 것을 목표로 했습니다.

인간 혈액 백혈구가 이식된 NOD/scid-IL-2Rγcnull 마우스를 HIV-1에 감염시키고 치료하지 않거나 maraviroc(120mg/kg/일 2회)으로 치료했습니다. 동물 혈액 내 인간 세포를 유세포 분석법으로 매주 정량화했습니다. 감염 후 3주차에 동물을 희생시켰습니다. p24 항원 ELISA, RNAscope 및 qPCR을 사용하여 혈액 및 조직 바이러스 부하를 정량화했습니다. 인간(HLA-DR+) 세포, Aβ-42, phospho-Tau, 신경 표지자(MAP 2, NeuN, 신경필라멘트-L), 감마 세크레타제 활성화 단백질(GSAP) 및 혈액뇌관문(BBB) ​​밀착 접합(TJ) ) 면역조직화학, 면역형광, 면역블로팅 및 qPCR을 통해 뇌 조직에서 단백질 발현 및 전사를 정량화했습니다. 혈장 Aβ-42, Aβ-42 세포 흡수, 방출 및 경내피 수송을 ELISA로 정량화했습니다.

HIV-1은 인간 (h)CD4+ T 세포 및 hCD4/hCD8 비율을 유의하게 감소시켰습니다. BBB TJ 단백질 claudin-5, ZO-1, ZO-2의 발현을 감소시켰습니다. 뇌 조직에서 HLA-DR+ 세포가 증가했습니다. 중요한 것은, HIV에 감염된 동물은 Aβ 형성을 촉매하는 효소인 GSAP의 전사 상향 조절 및 MAP 2, NeuN의 손실과 관련된 혈장 및 뇌 Aβ-42 및 포스포-Tau(트레오닌181, 트레오닌231, 세린396, 세린199)의 증가를 나타냈습니다. 및 신경필라멘트-L. Maraviroc 치료는 혈액 및 뇌 바이러스 부하를 크게 감소시켰으며, HIV로 인한 신경 표지자 및 TJ 단백질의 손실을 예방했습니다. 뇌 조직에서 HLA-DR+ 세포 침윤이 감소하고 Aβ-42, GSAP 및 phospho-Tau의 HIV 유발 증가가 크게 감소했습니다. Maraviroc은 또한 인간 대식세포에서 Aβ 보유를 감소시키고 Aβ 방출을 증가시켰습니다. 인간 뇌 내피 세포에서 진행된 당화 생성물(RAGE)에 대한 수용체가 감소하고 저밀도 지질단백질 수용체 관련 단백질-1(LRP1) 발현이 증가했습니다. Maraviroc은 Aβ 경내피 수송을 유도했는데, 이는 LRP1 길항제에 의해 차단되었지만 RAGE 길항제는 차단되지 않았습니다.

Maraviroc은 HIV로 인한 아밀로이드 생성, GSAP, phospho-Tau, 신경변성, BBB 변형 및 CNS로의 백혈구 침윤을 크게 감소시켰습니다. Maraviroc은 LRP1 경로를 통해 세포 Aβ 유출 및 경내피 Aβ 수송을 증가시켰습니다. 따라서 CCR5를 치료적으로 표적으로 삼는 것은 바이러스혈증을 감소시키고 BBB와 뉴런을 보존하며 뇌 Aβ 유출을 증가시키고 AD 유사 신경병리를 감소시킬 수 있습니다.

인간 면역결핍 바이러스-1(HIV-1)은 외피 당단백질 gp160을 CD4 수용체 및/또는 CC 케모카인 수용체 유형-5(CCR5) 및 CXC 케모카인 수용체 유형-4(CXCR4)와 같은 보조 수용체에 결합하여 표적 세포에 들어갑니다. [1]. CCR5- 및 CXCR4-트로픽 바이러스 균주는 각각 CCR5 및 CXCR4를 보조 수용체로 사용하여 표적 세포에 들어가 감염시킵니다. 일부 HIV 균주는 이중 열대성이며 CCR5 및/또는 CXCR4를 사용할 수 있습니다[1]. CCR5는 뇌 내피 세포[2], T 세포, 수지상 세포 및 백혈구[3, 4]를 포함한 여러 세포 유형에서 발현됩니다. HIV에 감염된 인간에서는 CCR5-tropic 바이러스가 감염 초기 단계에서 우세한 반면, CXCR4-tropic 바이러스는 일반적으로 후기 단계에서 나타납니다 [3, 4]. HIV 감염 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 병리학에서 CCR5의 중요성은 CCR5 유전자의 32개 염기쌍 결실이 HIV-1 감염에 대한 저항성을 나타내거나 AIDS로의 진행을 느리게 한다는 연구 결과를 통해 입증되었습니다[5, 6] . HIV-1 전염, 감염 및 질병 진행에서 CCR5의 중요성을 고려할 때, 이 케모카인 수용체는 HIV/AIDS 예방 및 치료를 위한 주요 치료 표적이었습니다. Maraviroc(MVC, Selzentry, ViiV Healthcare)은 유리한 안전성, 약동학 및 약력학적 프로필을 가진 소분자 CCR5 길항제입니다[7, 8]. 이는 항레트로바이러스 요법(ART)에서 CCR5 친화성 HIV 감염 치료용으로 FDA 승인을 받았습니다. )-경험이 없고 치료 경험이 있는 환자 [9, 10].